Modèle de la protéine prion PrP2

a gauche ; Dans une coupe de cerveau : 

dépôts bruns de protéine PrPsc (flèche marron) (Source : INRA Mensuel, n°101)

L'agent de l'ESB, maladie neurologique transmissible, mortelle dans 100 pour laquelle il n'existe encore aucune thérapeutique est une protéine prion de forme anormale, pathogène*. Les protéines prion normales appelées encore PrP sont présentes naturellement dans les cellules des êtres humains et des animaux. Véritable révolution dans le monde de la biologie que la découverte de cette protéine par le groupe de chercheurs américains dirigé par Stanley Prusiner en 1982, découverte confirmée depuis par d'autres scientifiques. À l'origine de divers types de maladies les E.S.T (encéphalites spongiformes transmissibles )  dont l'ESB, le cheminement des prions dans les organismes demeure encore aujourd'hui une énigme.

UN VOILE SE LEVE SUR LA MYSTERIEUSE FONCTION DU PRION

A quoi sert le prion ? La fonction de cette protéine dont la forme dénaturée provoque des maladies neurodégénératives chez l'homme, le mouton et la vache et d'autres espèces animales était jusqu'ici totalement inconnue. Une piste découverte par des chercheurs de l'Institut Pasteur associés au CNRS - et de l'hôpital Lariboisière va permettre de lever le mystère : la protéine prion est associée à une voie de signalisation cellulaire et intervient probablement dans la régulation des fonctions des neurones. Ce travail est publié dans la revue Science.

La maladie de la vache folle, la forme de maladie de Creutzfeldt -Jakob qui lui est associée chez l'homme et la tremblante du mouton sont provoquées par le repliement anormal d'une protéine présente à la surface des neurones : la protéine prion. Sans que l'on sache comment, la présence de cette protéine prion dénaturée transforme le cerveau en éponge. L'étude et la compréhension des encéphalopathies spongiformes transmissibles, maladies incurables, se heurtaient jusqu'ici à un obstacle : les scientifiques n'avaient aucune idée de la fonction du prion et aucune piste pour la découvrir. Or, l'étude de la protéine prion normale est essentielle si l'on veut comprendre comment les prions pathogènes altèrent les fonctions neuronales.

Des équipes dirigées par Odile Kellermann de l'Institut Pasteur et Jean-Marie Launay de l'hôpital Lariboisière à Paris viennent d'ouvrir dans ce domaine une importante voie de recherche.

Grâce à un modèle neuronal in vitro élaboré à l'Institut Pasteur - des cellules souches embryonnaires (1C11) pouvant se différencier en neurones complètement fonctionnels - Odile Kellermann et sa collaboratrice Sophie Mouillet-Richard, ont montré que la protéine prion normale participait à une cascade de signalisation dont les premiers effecteurs sont désormais identifiés, et que le signal s'effectue au niveau des " bras " de la cellule neuronale, les neurites.

La protéine prion interviendrait donc de façon subtile et complexe dans une voie de signalisation permettant le maintien et la régulation des fonctions des neurones.

Le modèle neuronal in vitro des chercheurs et l'identification des premiers acteurs de la cascade de signalisation offre enfin un crible pour étudier la fonction du prion. L'étude désormais possible de cette voie de signalisation qui, par définition, implique des réactions en chaîne entre différentes molécules du neurone - fait naître aussi l'espoir de trouver des stratégies de prévention des encéphalopathies spongiformes, en bloquant des événements à un endroit ou à un autre de la chaîne.

Ces recherches ont été soutenues par le Programme de recherche sur les ESST et les prions du ministère de la Recherche.

Source :

" Signal Transduction Through Prion Protéine ", Science, 15 septembre 2000

Située plus particulièrement dans les tissus nerveux à la surface de la cellule, la protéine est capable, sous sa forme anormale, de déformer à son image, par une réaction en chaîne, d'autres protéines prion voisines. Le prion se transforme alors selon une structure tridimensionnelle anormale. Au lieu de s'enrouler, les protéines-prion de la forme infectieuse (PrPres) se plient en accordéon. C'est la forte résistance du prion pathogène, résistance thermique et enzymatique*, qui lui permet de s'accumuler progressivement dans les tissus. Ces PrPres provoquent la mort progressive des neurones et rendent la masse cérébrale -vue au microscope- semblable à une éponge (lésions appelées "spongioses" caractérisées par des trous dans la masse cérébrale), d'où le nom de "spongiforme". La théorie du prion est malgré tout encore discutée par un certain nombre de scientifiques : au cas où la protéine seule ne serait pas la cause exclusive de la maladie de la vache folle, des recherches sont toujours en cours .